跟著藥物研究團隊一起
從探索研究、設計合成、製造開發
揭開藥物的神祕面紗
幾乎沒有人一生中從未服用過「藥物」。
藥物歷史悠久，人們經過無數次的嘗試錯誤，
才從植物、動物與礦物等找到含有藥效的成分。
依照這種方式發現的自然界物質或它們的組合，至今仍在傳統醫學中使用。
過去的製藥常基於經驗或偶然，
多數情況下，是在人們發現藥物有效後，才試著解釋其作用機制。
今日的新藥開發則是從了解「健康」與「疾病」的區別開始。
了解兩者的區別後，研究人員會分析疾病的致病機制，
思考如何有效治療疾病（或緩解症狀）或者預防其發生，
才能確定藥物開發的目標，進而創造出劃時代的新藥。
書中除了藥物開發的知識外，也提到了藥物的使用方法。
希望讀者能夠從中體驗新藥研究的真正魅力。
說的誇張點──開發藥物，其實就是在守護地球上所有人的生命。
藥物製造的核心要素──
第一，了解病因；第二，開發治療藥物；
第三，開發安全藥物的大量製造方法
讓我們簡單說明一下現代新藥開發流程。
首先會確定疾病的致病機制，或者確定藥物的目標蛋白質。
接著使用電腦設計能與這個目標蛋白質結合的化合物，
並實際以化學方式合成先導化合物。
為使藥效更佳、毒性更低，還要以化學方式反覆修飾，並進行藥理作用檢定，
最佳化藥物之後，再篩選出最終的候選化合物。
經過數年的一連串研究，篩選出候選化合物後，
將進入三階段的臨床試驗（第一期到第三期）。
所有臨床試驗順利結束，再提出申請並獲得批准後，才能開始生產新藥。
在上市後仍需要持續追蹤研究，確保該藥物沒有嚴重的副作用。
一種劃時代新藥物能治癒的患者，
比一位醫生在他的一生中治癒的患者數量多出數萬倍！
「藥學」僅有短短兩字，卻是個相當廣泛且深奧的學問領域。
包含有開發出可治療某疾病的藥物，並詳細研究為何有效；
研究如何有效製造這種藥物與最佳化的投藥方式；
如何檢查病患狀況以防止副作用……等等，都是藥學的工作。
近年來，對個別患者量身打造的藥物治療，即「個人化醫療」的研究也日益活躍。
二○○三年，人類基因組中約三十億個鹼基密碼的解讀工作已完成。
確立基因組的解讀方法被認為是二十世紀最大的「人類偉業」。
然而，我們只是知道了這些鹼基與它們的組合，還未能完全理解其內容。
若想藉由這些寶貴的資訊了解「健康」與「疾病」的差異，還有很長的路要走。
如果不理解這種差異，藥物開發就像是「亂槍打鳥」。
藥物從開發到最後進入患者體內，需要漫長時間與大量資金。
即使藥物上市，還需要各種後續工作，才能發揮出應有的藥效。
在這個過程中，不僅需要研究人員、醫療人員、製藥公司的努力，
也需要病患與健康者的合作才行。因為這樣才是「藥」。
作者
京都大學大學院藥學研究科
其理念為，建立創造性藥學的「創造」與「治療」據點，透過藥物教育及研究，培養藥物研發與尖端醫療的從業人才，為人類健康與社會發展做出貢獻。
目錄
第0章 來自藥物世界的邀請——前言
1 製造、使用藥物
2 如何成為「藥物專家」
第1章 如何製造藥物——藥物發現的歷史與開發祕事
1 若能知道健康與疾病的差異，就能找到治療的線索
2 由偶然的發現發展出來的新型藥物
3 作用機制不明的藥物
4 瞄準特定目標的藥物開發——瞄準目標後開發出來的藥物
5 藥學研究的多元途徑
第2章 合成藥物——碳元素的鍊金術師
1 有機化學與新藥開發的黎明期——從廉價的煤焦油到珍貴的藥物
2 將碳元素轉變成「藥物」的科學家——藥物化學與工藝化學
3 從種子化合物進化到藥物的過程
4 區分右手與左手產物——手性切換
5 奠定新藥開發基礎的有機化學
6 碳元素鍊金術師的道路
第3章 新藥化學生物學——向大自然取經的藥物開發
1 新藥化學生物學是什麼
2 自然界是藥物的寶庫
3 解明藥物的目標分子與目標途徑
4 從「接受現況」到「依想像進行」
第4章 觀測藥物目標蛋白質的結構——由形狀推斷功能
1 蛋白質的立體結構
2 蛋白質分子有什麼樣的結構
3 蛋白質的立體結構決定了其功能
4 由X射線分析結晶結構，以觀測原子的位置
5 職人絕技！製作分析用的結晶
6 位於深山中的最前線基地SPring-8
7 捕捉原子或分子的瞬間運動——X射線自由電子雷射
8 未被開拓的新領域——膜蛋白的結構研究
第5章 如何設計藥物——製作設計圖與尋找分子的方法
1 如何設計藥物
2 鑰匙與鎖孔的關係
3 設計藥物分子
4 如何尋找可做為藥物「種子」的化合物
5 藥物該設計成什麼樣子
第6章 測量藥物、測量蛋白質——從質譜分析到體學
1 天秤與藥物
2 質譜分析可以告訴我們什麼
3 體學與藥物研發
4 以體學為基礎的未來新藥
第7章 深究藥效發揮機制——由離子通道衍生的新型藥物
1 如何尋找藥物的作用點
2 由嗎啡衍生的藥理學研究
3 找出類鴉片受體
4 利用基因解釋生理機制與致病機制
5 由作用機制開發藥物——新型藥理學研究
6 離子通道新藥的開發目標
第8章 診斷體內狀況的藥物——使用放射性化合物做為藥物
1 在活著的情況下觀察體內狀況
2 癌症的活體造影
3 阿茲海默型失智症的活體造影
4 依照不同的目標分子，選擇適當的造影方法
第9章 生物節律與現代病——活用時鐘基因進行治療
1 生理時鐘為生成生物節律的基因程序
2 人類的時鐘基因
3 疾病的節律與藥效發揮的節律
4 與生物節律有關的疾病典範轉移
5 應用到臨床——從實驗桌到病床
6 以生理時鐘為目標的新藥
7 對於生物節律新藥的期望
第10章 控制藥物巡迴身體各處——DDS追求的有效投藥
1 成為藥物需跨過的門檻
2 如何抵達目標
3 透過DDS瞄準藥物目標——藥物靶定
4 應用DDS，使生物製劑發揮藥效
5 將基因做為藥物送入細胞——核酸藥物的應用
第11章 由生藥開發藥物的故事——從冬蟲夏草到芬戈莫德
1 冬蟲夏草是什麼
2 冬蟲夏草與陰陽五行說
3 寄生於昆蟲的真菌——蟲草
4 開始研究免疫抑制劑的原因
5 由辛克萊棒束孢霉的培養液中分離出免疫抑制活性物質ISP-Ⅰ
6 從種子化合物到先導化合物，再到候選化合物FTY720
7 環孢素A、ISP-Ⅰ、FTY720作用機制的差異
8 從分子論層次理解FTY720的作用機制
9 做為防止多發性硬化症再次發生的藥物
10 進一步的研究——FTY720在自體免疫疾病模式動物上的實驗
11 溫故知新
第12章 藥物到我們手上之前——藥物製造、了解藥物差異、有效用藥
1 從化合物到藥物
2 從新物質到藥物
3 學名藥與專利
4 物種差異、人種差異
5 有效對象、無效對象
6 透過個人化醫療提升藥效
7 活用新技術以降低副作用
8 同時服用多種藥物是危險行為，但善加調整可提升藥效——藥物交互作用
9 藥物與食物的交互作用
10 善用交互作用的藥物誕生
11 用電腦預測藥物交互作用
試閱
0 來自藥物世界的邀請——前言
根據二○一五年日本厚生勞動省公布的資料，二○一四年日本男性的平均壽命為八○・五○歲（世界第三），女性為八六・八三歲（世界第一），因此日本被稱為長壽的國家。然而，在戰後不久的一九四七年的調查中，男性的平均壽命只有五○・○六歲，女性的平均壽命為五三・九六歲，正是所謂的「人生五○年」。壽命之所以能大幅延長，除了因為戰死者減少，營養狀況改善等因素之外，藥學的貢獻也很大，如抗生素誕生（一九四三年發現的鏈黴素）使得感染性疾病的死亡率大幅下降等。舉例來說，結核病曾被視為國民病、亡國病，威嚇著日本人的生命，許多知名歷史人物如沖田總司、高杉晉作、正岡子規、樋口一葉、石川啄木、滝廉太郎等，都曾受結核病所苦。
此外，某些藥物與生死並無直接關係，卻能大幅提高生活品質（Quality of Life，簡稱QOL）。在筆者小時候（一九六○〜一九七○年代），許多胃潰瘍需接受胃部手術治療。現在的我們則可在藥房購買抑制胃酸分泌的藥物（這種藥物能與組織胺H2受體這種蛋白質結合，抑制其功能，影響胃酸分泌，稱做H2阻斷劑）服用，幾乎不需要進行手術。由此可以看出，優異的藥物對我們的健康有很大的貢獻。
表0-1列出了因開發藥物而獲得諾貝爾生理醫學獎的例子。日本讀者應對大村智先生的得獎還記憶猶新。開發出劃時代的藥物，不僅能貢獻社會，也能在科學領域中獲得高度評價。那麼，他們是如何開發出新藥的呢？
1 製造、使用藥物
自古以來，人們便知道某些植物、礦石等自然界中的物質可做為藥物，並實際用於治療疾病（參考第1章），漢方藥便屬於這類藥物。從這些物質中尋找有效成分，保持原樣或者稍微改變其化學結構（也叫做化學修飾），以製造出需要的藥物，這是傳統上主流的藥物開發方式。以這種方式發現的天然化合物被稱為天然物質，研究這些化學物質的學問被稱為天然物質化學（參考第3章）。抗生素也是微生物產生的天然物質。像是從歐洲紅豆杉樹皮取得的抗癌藥物紫杉醇等，許多藥物都是由天然物質製成。京都大學研究所藥學研究科的研究中，有以某種蘑菇、冬蟲夏草的有效成分為基礎，開發出來的多發性硬化症的治療藥物，叫做芬戈莫德（參考第11章）。
然而，僅靠這種「尋寶」式的研究，不能有效開發藥物。我們需要更理論化、更聰明的新藥開發方法。圖0-1整理出現代新藥開發流程。首先，我們會確定疾病的致病機制（參考第1章），或者由基因組資訊、蛋白質資訊（參考第6章）確定藥物的目標蛋白質（譬如前述抑制胃酸分泌的例子中提到的組織胺H2受體）。接著，我們會研究這個蛋白質的原子層級結構（參考第4章）。並使用電腦設計能與這個目標蛋白質結合的化合物（參考第5章）。
然後，就會實際以化學方式合成這種化合物（稱為先導化合物）（參考第2章），檢查其是否有我們期望的效果、是否具有毒性等藥理作用（參考第7章）。為獲得更有效且毒性更低的化合物，我們會以化學方式反覆修飾先導化合物→進行藥理作用檢定，最佳化藥物，篩選出最終的候選化合物。
另一方面，欲將化合物商品化，成為藥物，需確保其穩定性與長期保存的可能性。此外，我們還需知道投藥後多久，血液中的藥物濃度會是多少，體內會發生什麼樣的化學變化，以及藥物排出體外的方式（稱做藥物動態）。為評估藥物穩定性與藥物動態，我們需準確分析藥物（參考第6章）。藥物的穩定性與動態也是從各個化合物中篩選候選藥物時的重要指標，與藥效及毒性同樣重要。我們也常用放射線觀察體內的藥物運動或是診斷疾病（參見第8章）。
經過數年的一連串研究，篩選出候選化合物後，將進入三階段的臨床試驗（第一期到第三期，詳情參考第12章）。所有臨床試驗順利結束後，在日本會向厚生勞動省提出申請。若獲得批准，就可以開始生產新藥。但要注意的是，兩、三萬種化合物中，大約只有一種能達到這個階段，而且整個過程可能需要十五年左右，就像在買彩券一樣。甚至在上市後，我們仍需要持續追蹤研究，確保該藥物沒有嚴重的副作用。
在這樣的開發過程中，有時候開發出來的藥物會與一開始的目標截然不同，正是所謂的「歪打正著」。舉例來說，坦索羅辛這種藥物原本做為高血壓藥物開發出來，現在則用於改善前列腺肥大症引起的排尿障礙。同樣的，原本做為高血壓口服藥物開發出來的米諾地爾，現在則成為了外用生髮劑。
另外，改變現有藥物的投藥方式也是一種新藥開發。著名例子是用於治療前列腺癌和子宮內膜症的柳菩林。以前，這種藥物需每天注射，但現在可將藥物裝入微囊，使藥物能緩慢釋放（緩釋化），病患只需要每一到六個月注射一次即可。這種研究投藥方式的學問叫做藥劑學，我們將「在需要的時候，將需要的藥物量，送到需要的器官」的技術，稱做藥物傳遞系統（Drug Delivery System, DDS）（參考第10章）。
此外，對抗疾病不僅需要「製造藥物」，也需要「正確使用藥物」。就像有些人對酒精有耐受性，有人則無。不管是哪種藥物，都會對一群人特別有效，對另一群人則藥效不佳。釐清這些現象的原因，將藥效最大化、副作用最小化，提供個人化的藥物投藥方式（個人化醫療），也是藥學的使命（參考第12章）。近年來，我們發現投藥的時間，也會大幅影響藥效與副作用（參考第9章）。
2 如何成為「藥物專家」
要成為能製造並正確使用藥物的「藥物專家」，需掌握做為藥學基礎的各種自然科學（如有機化學、物理化學、生物化學等），以及藥學領域的專業學問（如藥理學、藥劑學、衛生化學等）的基礎知識與技術，還需了解與藥物相關的法規。而能夠系統化教授這些知識的地方，則只有藥學院。
日本的藥學院主要有兩種課程：一種是四年制，主要培養新藥開發研究人員；另一種是六年制，培養藥劑師，有一些大學只有後者。在六年制課程中，學生在前四年習得基本知識與技能，若通過含實作的考試（稱為共用試驗），便可在藥局或醫院中實習。畢業後，便可取得參加藥劑師國家考試的資格。
然而，要成為新藥開發研究人員，四年大學教育中獲得的知識與技能並不足夠，學生還需進入研究所（兩年碩士課程＋三年博士課程）進一步培養研究能力。在全球化進行中的當下，若要成為未來的領導者，博士學位可說是必備條件。此外，若想在醫院藥劑部等醫療現場扮演指導角色的藥劑師，也需有博士學位。在完成六年制課程後，可以在研究所的博士課程中進行為期四年的研究，以取得博士學位。
製藥公司也有需要藥劑師執照的工作，六年制課程的學生也能在製藥公司中發揮所長，但如果想要以研究員的身分工作，就應在研究所中充分磨練研究能力並取得博士學位。藥劑師執照與博士學位也有利於學生未來在藥學部擔任教職，從事教育研究工作。除了新藥開發研究員、藥劑師、大學教員，藥學部的大學畢業生也活躍於製藥公司的開發職、政府機關的行政與研究職等各個領域。希望年輕的你們能夠以「建立一個不受疾病困擾的社會」為目標，成為「藥物專家」。
（文／松崎勝巳）
